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交叉偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建碳碳(C?C)和碳雜原子鍵的核心工具，其在藥物合成、天然產(chǎn)物制備及材料科學(xué)中意義重大。然而，傳統(tǒng)批處理的高能耗、長周期、催化劑不穩(wěn)定等問題限制了其大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。

流動化學(xué)(Flow Chemistry)通過微反應(yīng)器的精準(zhǔn)控制及連續(xù)化生產(chǎn)模式，正為這些挑戰(zhàn)提供顛覆性解決方案。

那不勒斯費(fèi)德里科二世大學(xué)藥學(xué)系的Margherita Brindisi教授團(tuán)隊深入解析了流動化學(xué)在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的突破性案例。

突破性案例

03 Heck偶聯(lián)反應(yīng)

Heck偶聯(lián)反應(yīng)(Heck Reaction)是一種鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，由美國化學(xué)家 Richard F. Heck于1968年首次報道，主要用于鹵代烴(或擬鹵代物)與烯烴的偶聯(lián)，構(gòu)建C(sp2)-C(sp2)或C(sp2)-C(sp3)鍵，生成取代烯烴類化合物。

該反應(yīng)在藥物合成、材料科學(xué)及天然產(chǎn)物全合成中應(yīng)用廣泛，無需有機(jī)金屬試劑的特點使其更具實用性。其限制條件主要為難以控制手性、副反應(yīng)較多。流動化學(xué)優(yōu)化案例如下：

￡ Ahmed-Omer

報道的均質(zhì)連續(xù)流Heck交叉耦合

該方案將原位生成的重氮鹽通過T型混合器與甲醇中的丙烯酸甲酯溶液匯流，隨后混合液泵入填充Pd Encat催化劑的玻璃柱。

圖 9  均質(zhì)連續(xù)流Heck交叉耦合工藝流程

實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選用缺電子苯胺類底物制備相應(yīng)重氮鹽時，僅需225秒的極短停留時間即可合成6種目標(biāo)化合物，收率達(dá)51%-80%。

該研究證實流動化學(xué)裝置能夠以更安全的操作條件、更快的反應(yīng)速率和更高的合成效率實現(xiàn)Heck反應(yīng)體系的工業(yè)化應(yīng)用。

￡ Kapdi團(tuán)隊

流動赫克交叉偶聯(lián)應(yīng)用于核苷合成

圖 10  卡普迪及其合作者報道赫克交叉偶聯(lián)應(yīng)用于核苷合成

Kapdi及其同事在連續(xù)流動系統(tǒng)中進(jìn)行了一種Heck反應(yīng)，以便輕松獲得在藥物化學(xué)中備受關(guān)注的尿苷類似物。將含有1-碘尿苷的溶液通過T型混合器，與含苯乙烯（或4-甲基苯乙烯、4-溴苯乙烯）的水:乙醇（1:1）混合物一起泵入加壓反應(yīng)器，從而避免了對惰性氮?dú)猸h(huán)境的需求。

這種方法能夠在29分鐘的停留時間內(nèi)，不需要柱層析純化就成功獲得取代尿苷，且產(chǎn)率良好（苯乙烯為94%、4-甲基苯乙烯為96%、4-溴苯乙烯為86%），驗證了流動Heck反應(yīng)的多功能性。

04 Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)

Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)是一種鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，由美國化學(xué)家 Stephen L. Buchwald 和 John F. Hartwig 于1994年獨(dú)立開發(fā)，主要用于構(gòu)建C-N鍵，將芳基鹵化物(或擬鹵代物)與胺類化合物偶聯(lián)生成芳胺及其衍生物。

該反應(yīng)替代傳統(tǒng)Ullmann反應(yīng)，條件溫和、產(chǎn)率高，適用于多種藥物中間體的大規(guī)模生產(chǎn)。

流動化學(xué)能夠?qū)⒃摲磻?yīng)實際投入大規(guī)模醫(yī)藥工業(yè)化生產(chǎn)之中，案例如下：

￡ Egle團(tuán)隊的NHC-Pd工業(yè)應(yīng)用

Egle團(tuán)隊在流動化學(xué)體系中成功實現(xiàn)了(R)-8-溴-5-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺與N-甲基哌嗪的Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)，獲得一種重要藥物中間體。

圖 11   Pd催化的Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)工藝流程

實驗采用高活性氮雜環(huán)卡賓配體鈀催化劑體系，以Pd(IPr*)(cinnamyl)Cl為核心催化劑，并選用叔戊醇鹽作為堿。在24分鐘停留時間內(nèi)即獲得93%的偶聯(lián)產(chǎn)物收率，同時通過在線酸性水溶液洗滌后處理流程，催化劑回收率也高達(dá)97%。

05 Negishi偶聯(lián)反應(yīng)

Negishi偶聯(lián)反應(yīng)是一種鈀或鎳催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，由日本化學(xué)家 Ei-ichi Negishi 于1977年首次報道，主要用于有機(jī)鋅試劑與鹵代烴或擬鹵代物的偶聯(lián)，構(gòu)建C-C鍵。

該反應(yīng)以高活性、良好的官能團(tuán)耐受性和廣泛的底物適應(yīng)性著稱，尤其適用于合成復(fù)雜分子中的烷基-芳基或芳基-芳基結(jié)構(gòu)。

然而該反應(yīng)也存在有機(jī)鋅試劑需無水無氧操作，儲存和使用條件苛刻，以及鈀催化劑的用量與活性制約大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用等缺點。這兩點同樣也可以通過流動化學(xué)優(yōu)化解決，案例如下：

￡ Roesener與Buchwald團(tuán)隊

首次實現(xiàn)流動化學(xué)連續(xù)制備有機(jī)鋅試劑并集成Negishi偶聯(lián)反應(yīng)

圖 12  流動化學(xué)連續(xù)Negishi偶聯(lián)反應(yīng)工藝流程

該工藝采用級聯(lián)式閃速化學(xué)策略：在2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)溶劑中，以正丁基鋰(nBuLi)/叔丁醇鉀(KOtBu)雙堿體系于-40°C對芳基氟化物進(jìn)行鋰化，隨后與氯化鋅(ZnCl?)原位鋅化形成鋅酸鹽。

所得中間體與溴苯(或鹵代芳烴)在60°C、含1.0-5.0 mol% Pd XPhos G3預(yù)催化劑的體系中經(jīng)超聲輔助反應(yīng)器(配備5 psi背壓反應(yīng)器抑制氣體生成引發(fā)的壓力波動)完成Negishi偶聯(lián)。經(jīng)后處理及色譜純化，15分鐘內(nèi)即合成30種目標(biāo)化合物(收率40%-82%)。

￡ Lin團(tuán)隊

流動化學(xué)體系下溫和高效的內(nèi)炔烴及1,3-烯炔合成新方法

該方案首先將苯乙炔與正丁基鋰(n-BuLi)在四氫呋喃(THF)中進(jìn)行閃速鋰化(20°C下停留時間11秒)，隨后與溴化鋅(ZnBr?)原位鋅化制得炔基鋅試劑；該中間體與碘苯在Pd(OAc)?(5 mol%)/PPh?(10 mol%)催化體系下于80°C反應(yīng)50秒，即獲得92%分離產(chǎn)率的偶聯(lián)產(chǎn)物。

圖 13  流動化學(xué)溫和高效的內(nèi)炔烴及1,3-烯炔合成工藝流程

該方法共合成15種化合物，涵蓋富電子/缺電子取代碘苯與不同端炔的交叉偶聯(lián)，收率49%-99%，總停留時間72秒。

研究結(jié)論

從Suzuki偶聯(lián)的秒級串聯(lián)(143秒產(chǎn)率99%)，Sonogashira的氣體安全馴服(160℃單程85%)，到Heck反應(yīng)的手性突圍(225秒合成6類分子)，Buchwald-Hartwig的催化再生循環(huán)(97%回收率)，以及Negishi試劑的高效合成(15分鐘級聯(lián)30種產(chǎn)物)， “連續(xù)流”讓偶聯(lián)反應(yīng)跨越實驗室與工業(yè)化的鴻溝。

在未來，有機(jī)合成工業(yè)化的壁壘極有可能在“流動”中被慢慢侵蝕殆盡，新醫(yī)藥、新材料創(chuàng)新的涓滴之水也能夠“流動”匯聚成更浩瀚的海洋。