多殺霉素（Spinosad）是由美國陶氏益農公司（現為科迪華）開發的一種大環內酯類殺蟲劑，其來源于放線菌刺糖多孢菌的次級代謝產物。雖然多殺霉素同樣作用于昆蟲的神經系統，但與吡蟲啉等新煙堿類殺蟲劑針對煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）的機制不同，多殺霉素特異作用于nAChR變構調節劑位點I，因此基于這樣的作用機理，IRAC將多殺霉素和乙基多殺霉素單獨歸為第5組。
多殺霉素具有胃毒和觸殺作用，能有效防治鱗翅目、雙翅目和纓翅目害蟲，還能很好地防治鞘翅目和直翅目中一些食葉性害蟲。在我國登記的多殺霉素產品主要用于小菜蛾、薊馬、甜菜夜蛾等蔬菜害蟲的防治，也廣泛被用于防治稻縱卷葉螟、棉鈴蟲等害蟲。
作為一種高效、低毒、低殘留的生物農藥，多殺霉素的有效性和安全性已被廣泛論證，近期，歐盟更新發布了由科迪華作為主要申請人的多殺霉素再評審初步結果，多殺霉素的安全性再獲認可，基本確定了這一熱點殺蟲劑無內分泌干擾效應。
科迪華為本次多殺霉素歐盟再評審的申請人，在之前的過程中，荷蘭和法國作為主評審國（RMS）和共評審國（Co-RMS）實際上早在2017年就已完成了評估草案（RAR），緊隨其后，歐洲食品安全局（EFSA）也在2018年發布了評估結論。但由于同年頒布的歐盟農藥與消殺產品內分泌干擾評估指南的正式實施，其中要求新農藥和再評審申請人需要產生新的與內分泌干擾有關的試驗資料，并開展充分的評估。
對此EFSA要求再評審申請人針對多殺霉素存在的數據缺口，補充新的健康和生態毒理內分泌干擾數據，因而觸發了再評審工作的暫停（被稱為Clock Stop）。直至科迪華提交了新數據后，多殺霉素的再評審工作才得以重啟，并于近期正式發布了新的評估草案。
更新后的多殺霉素評估草案公眾評議截至日期為2023年10月16日，接下來EFSA會根據最新的評估草案以及公眾評議的反饋，來給出最終的風險評估結論。
01 歐盟內分泌干擾評估框架
歐盟內分泌干擾評估體系建立在世界衛生組織（WHO/IPCS）對內分泌干擾物的定義之上，即內分泌干擾物既需要識別到能在人類和環境中非靶標生物中產生內分泌干擾有害損傷（adversity），也需要被發現存在內分泌干擾活性（activity），同時最為重要的一點是必須通過作用機制（Mode of Action, MoA）分析闡明其中內分泌干擾相關活性（activity）與有害損傷（adversity）之間的因果關系。
基于這一內分泌干擾物的定義，經濟合作發展組織（OECD）開發了Level 1至5的內分泌干擾物健康和生態毒理測試與評估概念框架（OECD Conceptual Framework），重點評估雌激素（Estrogenic）、雄激素（Androgenic）、甲狀腺激素（Thyroidal）和類固醇激素（Steroidogenic）（簡稱為EATS）介導的內分泌干擾效應，其中不同級別的具體試驗或資料內容如下：
? Level 1包括了兩個方面的內容，其一是對已有相關數據進行充分的調研檢索，其二是采用(Q)SAR、交叉參照（read-across）、分子對接（molecular docking）等非測試方法，對化合物的內分泌干擾效應進行初步的識別。
? Level 2和3均是對化合物的內分泌干擾活性（activity）進行研究，其中Level 2主要涉及的是體外（in vitro）試驗方法，Level 3主要涉及的是體內（in vivo）試驗方法，由于之前符合Level 2和3的相關試驗指南相對較少，因此也是OECD最近幾年重點新增的指南方法。
? Level 4和5均是對化合物的內分泌干擾有害損傷（adversity）進行研究，這些試驗內容基本源于已建立的OECD試驗指南（如OECD TG 414，416等），均是在這些傳統試驗中近可能識別到與內分泌干擾相關的有害損傷，而Level 5相比于Level 4的區別則在于Level 5更為強調在測試物種的整個生命周期（如OPPTS 850.1500：魚類全生命周期毒性試驗）識別到的有害損傷。
基于OECD概念框架的內分泌干擾評估試驗策略
（來源：EFSA內分泌干擾物評估指南）
歐盟內分泌干擾評估指南中所涉及的試驗內容正是基于OECD概念框架所開發的，申請人需要產生、補充和組織一系列目標化合物的內分泌干擾相關健康和生態毒理數據，并通過證據權重（Weight of Evidence, WoE）的方式進行加權分析，最終依據指南中所形成的評估流程圖得出目標化合物是否屬于內分泌干擾物的結論。
歐盟內分泌干擾物識別流程圖
（來源：EFSA內分泌干擾物評估指南）
而歐盟內分泌干擾評估指南中的難點是一旦某個化合物被識別到具有潛在的內分泌干擾活性（activity）與有害損傷（adversity），則需要進一步開展作用機制（MoA）分析以明確活性（activity）與有害損傷（adversity）兩者的因果關系。得益于有害結局路徑（AOP）發展的成熟，指南中也在目標化合物內分泌干擾效應的確認方面引入了AOP框架。
基于有害結局路徑（AOP）的內分泌干擾評估
（來源：EFSA內分泌干擾物評估指南）
02 健康毒理相關的多殺霉素內分泌干擾評估
根據2018年完成的多殺霉素再評審報告，EFSA基于已有的毒理學數據足以證明多殺霉素不具有甲狀腺素（Thyroidal）介導的內分泌干擾效應（T-modality），但EFSA仍認為雌激素（Estrogenic）、雄激素（Androgenic）和類固醇激素（Steroidogenic）介導的內分泌干擾效應（EAS-modalities）是未經充分研究的，因此EFSA要求申請人根據內分泌干擾評估指南，補充一系列涉及Level 2和Level 3的內分泌干擾試驗數據。
對此科迪華新提交了OECD TG 440 嚙齒動物子宮增重試驗（Level 3）、OECD TG 441 大鼠Hershberger試驗（Level 3）、OECD TG 455 雌激素受體轉錄激活試驗（Level 2）、OECD TG 458 雄激素受體轉錄激活試驗（Level 2）和OECD TG 456 H295R類固醇生成測定試驗（Level 2）。再綜合之前的試驗數據、證據權重（WoE）分析和公開來源文獻檢索，最終形成了健康毒理相關的多殺霉素內分泌干擾評估報告，并確認多殺霉素不符合現有歐盟健康毒理相關內分泌干擾物的定義。
03 生態毒理相關的多殺霉素內分泌干擾評估
對于生態毒理相關的內分泌干擾評估，EFSA認為多殺霉素在T-modality和EAS-modalities這兩方面均存在數據缺口，對此科迪華在T-modality方面新補充了OECD TG 231 兩棲動物變態發育試驗（AMA）（Level 3），在EAS-modalities上則新增了OECD TG 229 魚類短期繁殖試驗（FSTRA）（Level 3）。由于生態毒理相關的內分泌干擾評估涉及多個環境非靶標脊椎動物，為了對多殺霉素進行更為充分的評估，除了關注已有的鳥類和魚類數據，也利用了健康毒理評價過程中涉及的哺乳動物數據，最終再結合WoE分析和公開來源文獻檢索，確定了多殺霉素不符合現有歐盟生態毒理相關內分泌干擾物的定義。
基于申請人提供的這些試驗結果和進一步的系統分析，歐盟評審機構初步確認多殺霉素無內分泌干擾效應。
多殺霉素靶向的是經濟作物中為害較為嚴重的鱗翅目、雙翅目和纓翅目害蟲，且具有高效、低毒、低殘留的特點，雖然自開發上市已有20多年的歷史，但市場份額一直以來未有較大增長。造成這一局面的原因一方面受限于高產菌株的選育，導致原藥生產成本居高不下；另一方面也可能與阿維菌素和甲維鹽的市場高度重合，差異性優勢不顯著。
而隨著國內企業在多殺霉素的生產端攻克了工藝難關，尤其是通過技術創新實現了多殺霉素的大規模生產和關鍵質量參數α值注不斷提升，多殺霉素的經濟性開始顯現，應用范圍也持續拓展。值得注意的是在2023年，首個雙酰胺類熱門產品氯蟲苯甲酰胺與多殺霉素的混配制劑在我國成功登記上市了，可以預見的是國內多殺霉素的高質量應用發展將得益于產能的提升。
在全球范圍內，一直以來歐盟農藥政策都具有“風向標”意義，盡管與多殺霉素存在部分市場重合的甲維鹽歐盟再評審結果尚未披露，但在2020年9月甲維鹽已被列入歐盟候選替代（CfS）物質清單；阿維菌素則經歐盟再評審之后，由于對鳥類、野生哺乳動物、水生無脊椎動物、蜜蜂、非靶標節肢動物等均具有較高的風險，于2023年被最終限制為僅能在溫室大棚中使用。相較之下，多殺霉素的安全性無疑是其核心優勢，不僅原藥低毒，而且與阿維菌素和甲維鹽相比對環境非靶標生物的影響也較低，同時本次多殺霉素在歐盟內分泌干擾評估結果的公布也再一次認可了其使用過程中的低風險性。
整體而言，隨著國內的產能提升和全球范圍內的產品差異性凸顯，多殺霉素的成長空間正在開啟！
?注：多殺霉素A和多殺霉素D的比值為產品的α值，該值越大代表產品效果越好。
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