- 東南大學(xué)葛裕華團(tuán)隊(duì)在核酸直接后修飾的合成方法上取得重要研究突破
- 發(fā)布日期：2024-04-17
近日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》以“Late-Stage Guanine C8–H Alkylation of Nucleosides, Nucleotides, and Oligonucleotides via Photo-mediated Minisci Reaction”為題，在線報(bào)道了東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院葛裕華教授團(tuán)隊(duì)在核酸直接化學(xué)后修飾的重要進(jìn)展。東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院葛裕華教授、上海交通大學(xué)陳剛副教授為共同通訊作者，東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院為第一通訊單位，博士生謝若芊和碩士生李婉露為共同第一作者。
模仿天然核苷結(jié)構(gòu)的核苷及核苷酸類似物常被用作為抗腫瘤和抗病毒藥物，其堿基功能化修飾的寡聚核苷酸被廣泛應(yīng)用于化學(xué)生物學(xué)的活性藥物發(fā)現(xiàn)，選擇性高效合成一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的挑戰(zhàn)熱點(diǎn)之一。鑒于此類生物分子多重活性的重要性，已有研究人員開(kāi)發(fā)了多種非天然核苷以及核苷酸的合成方法。然而，已報(bào)道方法往往合成步驟冗長(zhǎng)、總收率低下：包括以核糖與堿基為基礎(chǔ)原料，對(duì)堿基進(jìn)行糖基化的從頭合成的方法；從保護(hù)基修飾的核苷為原料，進(jìn)行多步化學(xué)修飾的方法。在對(duì)RNA/DNA寡核苷酸的堿基進(jìn)行官能化修飾時(shí)，需要從先行修飾后的亞磷酰胺為原料，通過(guò)磷酰胺化學(xué)進(jìn)行固相DNA合成而實(shí)現(xiàn)；或者以修飾后的5’-三磷酸核苷為原料，進(jìn)行DNA聚合酶催化合成來(lái)實(shí)現(xiàn)，同時(shí)存在DNA聚合酶與非天然核苷單體不兼容的風(fēng)險(xiǎn)。
作者首次報(bào)道了一種通過(guò)鄰苯二酚促進(jìn)、光介導(dǎo)的Minisci反應(yīng)的合成方法，即用烷基硼酸及其衍生物高收率、高選擇性地獲得鳥(niǎo)苷及其類似物（RNA/DNA寡聚核苷酸中鳥(niǎo)嘌呤）的C8位點(diǎn)直接烷基化產(chǎn)物：首先完成了鳥(niǎo)嘌呤及其類似物C8位以及尿嘧啶及其類似物C5位直接后修飾，接著對(duì)復(fù)雜的二核苷、環(huán)二核苷以及單/雙/三磷酸核苷酸進(jìn)行烷基化修飾，最后對(duì)挑戰(zhàn)性更高的RNA/DNA寡聚核苷酸高選擇性實(shí)現(xiàn)鳥(niǎo)嘌呤的C8位點(diǎn)直接進(jìn)行官能化。該方法具有高效、溫和、水相兼容以及底物范圍廣等特點(diǎn)，突破了前人對(duì)核苷、核酸烷基化方法的局限性（反應(yīng)條件苛刻、步驟較長(zhǎng)和底物拓展范圍窄等）。這一高效的后修飾方法以及豐富的產(chǎn)品化合物庫(kù)，在核酸藥物開(kāi)發(fā)和核酸化學(xué)生物學(xué)研究等領(lǐng)域具有廣譜適用性。
該研究成果得到上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院、青海省自然科學(xué)基金項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金的支持。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46671-4
