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江南大學(xué)吳志猛團(tuán)隊(duì)雙特異性抗體藥物開發(fā)新進(jìn)展
  發(fā)布日期：2022-08-10

近期，江南大學(xué)生物工程學(xué)院糖化學(xué)與生物技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室吳志猛教授團(tuán)隊(duì)在雙特異性抗體藥物開發(fā)方面取得新進(jìn)展，研究成果“Chemoenzymatic Synthesis of a Rhamnose-Functionalized Bispecific Nanobody as a Bispecific Antibody Mimic for Cancer Immunotherap”在國際化學(xué)頂級(jí)期刊Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表。

雙特異性抗體（bsAbs）是下一代抗體類生物藥。其中，Non-IgG-like雙特異性抗體是抗體片段組成的新型bsAbs，具有結(jié)構(gòu)簡單、易于生產(chǎn)和腫瘤組織滲透性高等特點(diǎn)。然而Non-IgG-like雙特異性抗體不含有全長抗體的Fc端，因此無法發(fā)揮Fc介導(dǎo)的免疫效應(yīng)功能，如抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）；另外，該類新型雙特異性抗體由于分子量小，在體內(nèi)的半衰期短，需要頻繁給藥才能達(dá)到治療效果。

吳志猛教授研究團(tuán)隊(duì)在前期研究基礎(chǔ)上，提出一種新策略--設(shè)計(jì)和合成了一種鼠李糖（Rha）修飾的雙特異性納米抗體（bsNb），提出將人體血清中存在的天然抗Rha抗體募集至腫瘤細(xì)胞表面，或與抗Rha抗體形成免疫復(fù)合物，分別達(dá)到激活Fc介導(dǎo)的免疫殺傷和延長半衰期的目的。團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)和合成了不同長度PEG連接臂的bsNb-Rha偶聯(lián)物，通過體外活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)PEG2的偶聯(lián)物R2表現(xiàn)出最強(qiáng)的免疫治療效果，且其效果也由于相應(yīng)的單特異性納米抗體（msNb）-Rha偶聯(lián)物7D12-Rha和C7b-Rha。此外，該團(tuán)隊(duì)在小鼠體內(nèi)證實(shí)R2具備顯著的半衰期延長效應(yīng)；在荷瘤小鼠中則發(fā)現(xiàn)，R2的腫瘤抑制率明顯未Rha修飾的bsNb 7D12-C7b、以及兩種msNb-Rha偶聯(lián)物。該工作為開發(fā)新型基于抗體片段的bsAb藥物提供了新思路。

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