近日，徐州醫科大學郭棟教授團隊以封面文章形式在Journal of Medicinal Chemistry （TOP期刊，IF 8.036）發表題為Benzodiazepine Derivatives as Potent Vasopressin V2 Receptor Antagonists for the Treatment of Autosomal Dominant Kidney Disease的研究。該研究設計合成了一系列新型苯并二氮?類V2受體配體化合物，并成功篩選出體內、體外活性俱佳的化合物。
常染色體顯性遺傳多囊腎病（ADPKD）是最常見的單基因遺傳性腎臟疾病。ADPKD的特征是雙側腎臟中多發性囊腫的發展和擴大，這些囊腫壓迫正常實質并逐漸損害腎功能。V2受體拮抗劑Tolvaptan是FDA唯一批準用于治療ADPKD的藥物，但Tolvaptan因其肝毒性受到“黑框警告”，因此需要開發新的V2受體拮抗劑來滿足未來的醫療需求。
近日，徐州醫科大學郭棟教授團隊以封面文章形式在Journal of Medicinal Chemistry （TOP期刊，IF 8.036）發表題為Benzodiazepine Derivatives as Potent Vasopressin V2 Receptor Antagonists for the Treatment of Autosomal Dominant Kidney Disease的研究。該研究設計合成了一系列新型苯并二氮?類V2受體配體化合物，并成功篩選出體內、體外活性俱佳的化合物。
本工作參考Tolvaptan和Satavaptan的骨架結構，采用分子拼接的方式，以苯并二氮?環取代Tolvaptan的苯并氮?環，改變苯并二氮?環上的聯芳酰胺片段，以及優化苯并二氮?環5位的烷基胺側鏈及其碳鏈長度，設計并合成了一系列新型V2受體拮抗劑。其中化合物25表現出優異的V2受體親和活性以及cAMP抑制活性。利用ADPKD體外和體內模型，研究者發現在MDCK囊泡模型中，化合物25對囊泡的形成和生長具有顯著的抑制效果，且該抑制效果與Tolvaptan相似。進一步研究發現，在胚胎腎模型和Pkd1flox/flox小鼠模型中，化合物25對腎囊腫的形成和發展均表現出與Tolvaptan相似或更優的抑制效果。
值得注意的是，在體外模型中，化合物25的治療效果與Tolvaptan相似。然而，在Pkd1flox/flox小鼠模型中，化合物25卻表現出更好的療效。對此，研究人員進行了藥代動力學實驗，實驗結果顯示化合物25的腎臟暴露量高于Tolvaptan，這與體內模型中觀察到的結果一致。此外，在目前的實驗條件下，研究人員并未檢測到化合物25具有明顯的肝毒性，該實驗結果僅代表對急性肝損傷的短期評估。總體而言，研究結果表明化合物25具有治療ADPKD的潛力。
徐州醫科大學郭棟教授、朱旭教授以及徐州醫科大學附屬醫院王軍起教授為本文的共同通訊作者。徐州醫科大學曹旭東老師、研究生王鵬及袁昊星為共同第一作者。該項目得到了國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金、江蘇省高等學校自然科學基金、徐州市科技項目、徐州醫科大學青年基金等經費的支持。
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