近日，南通大學(xué)吳新星副教授課題組在Chem. Commun.上報道了一種鈀催化Heck環(huán)化/羰基化反應(yīng)合成氮雜吲哚啉和呋喃氮雜吲哚啉的新方法。值得一提的是，該方法可實現(xiàn)所有的四種氮雜吲哚啉異構(gòu)體。此外，通過對反應(yīng)底物的簡單調(diào)整，利用鈀催化后的分子內(nèi)還原環(huán)化還可實現(xiàn)一系列呋喃氮雜吲哚啉化合物的合成。該文章鏈接：DOI：10.1039/D2CC02152H。
氮雜吲哚啉骨架廣泛存在于多種生物活性分子和天然產(chǎn)物中，有著顯著的生物和藥物活性。然而，由于吡啶環(huán)上細微的電子效應(yīng)干擾，導(dǎo)致眾多高效合成吲哚的方法：如Fischer合成法和Friedel-Crafts合成法等，無法應(yīng)用于氮雜吲哚啉類化合物的合成。此外，很少有方法報道能夠同時實現(xiàn)四種氮雜吲哚啉異構(gòu)體。近年來，過渡金屬催化C-X或C-H鍵的羰基插入反應(yīng)已成為實現(xiàn)高附加值羰基化合物最直接有效的方法之一。然而，CO氣體存在固有的不安全屬性，因此，發(fā)展安全高效的替代羰源具有非常實用的應(yīng)用前景。吳小峰和Beller教授等課題組在該領(lǐng)域做出了顯著的貢獻，開發(fā)了眾多的羰基化反應(yīng)前體，如：均三甲酸苯酚酯、六羰基合鉬等。受前期工作的啟發(fā)，近日，南通大學(xué)吳新星副教授課題組發(fā)展了一種鈀催化多米諾環(huán)化與甲酸酯的原位羰基化反應(yīng)實現(xiàn)氮雜吲哚-3-乙酸酯的合成策略。
圖 1 研究背景及本文的工作
首先，作者以芐基保護的含末端雙鍵的氨基吡啶和甲酸苯酯為模板底物進行反應(yīng)條件的篩選和優(yōu)化。并在最佳反應(yīng)條件下，作者研究了氨基吡啶的底物范圍。通過對氮雜吲哚啉家族四種異構(gòu)體的有效合成，進一步表明了該反應(yīng)體系的普適性。
此外，由于呋喃氮雜吲哚啉骨架在生物活性分子或天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)的特殊性，作者決定將上述發(fā)展的方法應(yīng)用于呋喃氮雜吲哚啉類衍生物的合成。最后，作者提出了可能的反應(yīng)途徑。
結(jié)論：該方法可以實現(xiàn)四種氮雜吲哚異構(gòu)體的構(gòu)建。該反應(yīng)具有良好的官能團兼容性和底物范圍。同時，該方法也可應(yīng)用于具有三元并環(huán)結(jié)構(gòu)的呋喃氮雜吲哚啉骨架的合成，可能為天然產(chǎn)物或新藥物中類似骨架的構(gòu)建提供有價值的應(yīng)用參考。
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